[Translate to DE:] Illustration: MPZPM / Susanne Viezens

Erreger wie SARS-CoV-2 vervielfältigen sich, indem sie die Kontrolle über menschliche Zellen übernehmen und die zelleigenen Ressourcen zur Produktion neuer Viren umprogrammieren. Dabei stellt das Virus viele Kopien seines eigenen Genoms her, indem es die Buchstaben des genetischen Alphabets A, C, G, und U – die natürlichen Nukleotide – in einer präzisen Reihenfolge anordnet um einen langen Strang RNA zu bilden, die Blaupause des Virus.

Die Herstellung dieses RNA Strangs ist entscheidend für die Vervielfältigung des Virus. Daher versuchen Forscher*innen Medikamente zu entwickeln um diesen Prozess zu unterbrechen. Diese Wirkstoffe ähneln den natürlichen Nukleotiden und werden daher als Nukleotid-Analoga bezeichnet. Baut nun die RNA-Polymerase, also die winzige Maschine, die das Virusgenom vervielfältigt, ein solches Nukleotidanalogon ein, stoppt dies vorübergehend oder sogar vollständig die Synthese durch das Enzym. Ein bekanntes Beispiel für solch ein Arzneimittel ist Remdesivir. Dieses wurde bereits durch die zuständigen Behörden einiger Staaten für die Behandlung von Covid-19 freigegeben.

Um gut wirkende Nukleotid-Analoga zielgerichtet entwickeln zu können, ist es entscheidend zu verstehen wie die Polymerase diese auswählt und in die wachsende RNA-Kette einbaut. Einem Team um den Biophysiker David Dulin von der Universität VU Amsterdam, dem Max-Planck Zentrum für Physik und Medizin sowie dem Interdisziplinären Zentrum für Klinische Forschung der Friedrich-Alexander Universität Erlangen Nürnberg ist es nun gelungen eine neue Methode - basierend auf hocheffizienten magnetischen Pinzetten - zu entwickeln, mit der sie präzise vermessen können, wie eine einzelne Polymerase von SARS CoV-2 die RNA-Kette verlängert. Die Forscher*innen konnten zeigen, dass das Enzym natürliche Nukleotide auf drei verschiedenen Wegen einbauen kann. Zudem ist es ihnen gelungen, die Genauigkeit, mit der die Polymerase arbeitet, und damit die Virusevolution zu beeinflussen. „Wir verstehen nun wie die Coronavirus Polymerase Nukleotide auswählt und in den RNA Strang einbaut, um das SARS-CoV-2 Genom zu vervielfältigen“ , berichtet David Dulin. Die Resultate wurden kürzlich in der Zeitschrift Cell Reports veröffentlicht.

Zielgerichtetes Wirkstoffdesign statt Versuch und Irrtum

Ein besonders wirksames Nukleotid-Analogon zeichnet sich dadurch aus, wie gut die Polymerase es im Vergleich zu natürlichen Nukleotiden in den RNA-Strang einbaut. Die Frage ist daher, welche Rolle die drei verschiedenen Synthese-Wege spielen. Die Arbeit des Teams zeigt, dass die chemischen Veränderungen der Nukleotid-Analoga die Art und Weise bestimmen, wie der RNA-Strang verlängert wird. Da die Polymerase die verschiedenen Wege mit unterschiedlichen Wahrscheinlichkeiten einschlägt, definiert dies die Effizienz des Einbaus eines Nukleotid-Analogons und damit die Effektivität der Virusbekämpfung. „Die Entwicklung neuartiger Moleküle, die an die RNA Polymerase binden und damit die Wahrscheinlichkeit eines bestimmten Einbaupfades erhöhen, ist eine Möglichkeit, um die therapeutische Wirksamkeit von Nukleotid Analoga zu steigern“, erklärt Martin Depken, einer der Co-Autoren von der TU Delft.

Die Gruppe um David Dulin hat die Ergebnisse in einem weiteren Artikel in der Zeitschrift eLife veröffentlicht. „Es wird einige Zeit, möglicherweise Jahre dauern, bis die gewonnenen Erkenntnisse zu einem Wirkstoff zur Behandlung von Covid-19 führen“ erklärt Co-Autor Craig Cameron, Virologe an der US-Hochschule UNC Chapel Hill. Und er ergänzt: „Bis jetzt ist es uns nur gelungen Medikamente einzusetzen, die gegen andere Viren wirken. Wir verstehen schlichtweg noch nicht, was ein bestimmtes Nukleotid-Analogon zu einem guten Hemmstoff der RNA-Polymerase macht. Wir müssen uns nun darauf konzentrieren, die nächste Generation dieser Wirkstoffe zielgerichtet zu designen“. Die Arbeiten von David Dulin sind ein wichtiger Schritt, um dieses Ziel zu erreichen. 

Originalarbeiten:

"The nucleotide addition cycle of the SARS-CoV-2 polymerase", Cell Reports, doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109650

"Inhibition of SARS-CoV-2 polymerase by nucleotide analogs from a single-molecule perspective", eLife, doi.org/10.7554/eLife.70968

Kontakt:

David Dulin

David.Dulin@uk-erlangen.de